Was ist der unterschied zwischen latanovision und latanoprost al

Originalien Ophthalmologe 2015 · 112:127–139 DOI 10.1007/s00347-014-3097-x Online publiziert: 25. Dezember 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

M.A. Leitritz1 · H.-P. Lipp2 · B. Voykov1 · F. Ziemssen1 1 Department für Augenheilkunde, Universitäts-Augenklinik, Universitätsklinikum Tübingen 2 Apotheke des Universitätsklinikums Tübingen

Originalpräparat versus Generika – Latanoprost Wie gleich ist unterschiedlich?

Hintergrund und Fragestellung In den letzten Jahren ist der Austausch von wirkstoffgleichen Arzneimitteln (Aut-idem-Substitution) auf der Basis des § 129 des Fünften Buchs im Sozialgesetzbuch (SGB V) und § 130 Abs. 8 (Rabattverträge) von den Kostenträgern erheblich vorangetrieben worden. Das pharmazeutische Unternehmen muss in diesem Zusammenhang für die Zulassung eines generischen Ophthalmikums den Behörden bisher nur Unterlagen zur Zusammensetzung im Vergleich zum Referenzarzneimittel vorlegen. Somit wird die Frage der Austauschbarkeit vorwiegend durch die Deklaration der Inhaltsstoffe nach Art und Menge maßgeblich entschieden [1, 2]. Die Substitution von Originalpräparaten durch in der Regel kostengünstigere Generika wird zwar in Deutschland von einem großen Teil von praktisch tätigen Ärzten akzeptiert und macht inzwischen weit über die Hälfte aller hausärztlichen Verordnungen aus, jedoch häufen sich grundsätzliche Bedenken zur identischen Wirksamkeit und Sicherheit, wenn man persönliche Mitteilungen und Erhebungen ernst nimmt [33, 35]. Auch wenn die Zusammensetzung eines generischen Fertigarzneimittels nach Art und Menge, Packungsgröße, Darreichungsform und Wirkstofffreigabe auf den ersten Blick keine Unterschiede zum Referenzprodukt erwarten lässt, zeigen mehrere Untersuchungen inzwischen, dass sehr wohl relevante Abweichungen zum Originalprodukt festgestellt werden können

[10, 24, 27, 28, 41]. Dabei sind es vor allem temperaturabhängige Stabilitätskriterien der inkorporierten Wirk- und Hilfsstoffe, prozentuale Anteile nachweisbarer subvisueller Partikel mit einem Durchmesser >1 μm, physikalisch-chemische Eigenschaften (z. B. Tropfengröße, Viskosität) und Angaben zur lokalen Verträglichkeit, die immer wieder auffällig wurden [21, 27, 37, 42].

Generika: Ausgangsbedingung und Fragestellung Generika sollen dem Originalpräparat hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit und Sicherheit möglichst nahekommen. Allerdings werden von den nationalen Zulassungsbehörden bzw. der European Medicines Agency (EMA) in diesem Zusammenhang keine Phase-III-Studien mehr eingefordert, sodass ausschließlich analytische bzw. klinisch pharmakokinetische Bioäquivalenzuntersuchungen vorzulegen sind, wobei definierte Streubereiche gegenüber dem Referenzprodukt er-

laubt sind [32]. Bei lokal am Auge anzuwendenden Präparaten sind in der Regel keine pharmakokinetischen Arbeiten vorzulegen [32]. Latanoprost (Xalatan®; Pfizer Pharma GmbH, Berlin) wurde im Juni 1996 als erstes Prostaglandin-Derivat durch die FDA zugelassen und stellte auch kurz darauf in Deutschland eine wertvolle Erweiterung der Glaukomtherapie dar [34]. Der Patentschutz ist inzwischen seit dem Jahr 2011 abgelaufen, sodass Generika anderer Hersteller auf dem Markt angeboten werden durften. Im Rahmen einer wissenschaftlichen Untersuchung war von Interesse, inwieweit es mit den am Markt erhältlichen Generika qualitative Unterschiede zum Originalpräparat Xalatan® gibt. Darüber hinaus sollten auch Reimporte untersucht werden, die eigentlich vom Originalhersteller für den deutschen Markt hergestellt, dann aber in den EU-Raum exportiert werden, um sie dann über einen Reimport wieder nach Deutschland zurückzuführen. Der Schwerpunkt der Unter-

Abb. 1 9 Darstellung der verschiedenen Tropfenflaschen der unterschiedlichen Präparate. Produkte mit vergleichbarer Flaschenform wurden zur besseren Übersicht hintereinander dargestellt Der Ophthalmologe 2 · 2015

| 127

Originalien

70

€ je 3x2,5ml

60 50 40 30 20 10

a

0 0,25

€ je Tropfen

0,20 0,15 0,10 0,05

Xa

la

ta

n Pf i Ar zer ul a Gl au tan ko La do ta c La no ta - Q La nom ta e La n-O d ta p La nop hta La tan ros l ta op t 1 no ro A pr st o A La st A bZ c t La an tav ta op is n r La opr ost ta os AL no t H La pro exa ta st La no Pf l i ta no pro zer pr st P La o ta Lat st S OS no an T pr op AD os ro A t-r st at TR io B L Xa at ph la an arm ta o n -V CC is i Xa -Ph on la ar ta m n a Xa Xala Eu la ta rim ta n n G Xa kolp erke la ha ta n rm W a es te M n on op ro st

0

b

suchungen richtete sich dabei neben der Wirkstoffkonzentration auf die Tropfengröße, den pH-Wert und die Benzalkoniumchlorid (BAK)-Konzentration, aber auch die Form und Deklaration des Primärpackmittels.

Studiendesign und Untersuchungsmethoden Alle auf dem Markt verfügbaren Präparate mit dem Wirkstoff Latanoprost wurden über den deutschen Handelsweg beschafft. Sämtliche Präparate wurden nach Erhalt von der Apotheke registriert und dokumentiert. Die Beschriftungen mit Präparate- und Herstellernamen wurden mit einer Identifikationsnummer überklebt (. Abb. 1). Für Transport und Lagerung der Präparate wurden die empfohlenen Temperaturbereiche (entsprechend der Fachinformation) eingehalten.

128 |

Der Ophthalmologe 2 · 2015

Bestimmung der Wirkstoffkonzentration Die Methodik zur Konzentrationsbestimmung von Latanoprost und Benzalkoniumchlorid (BAK) wurde in der Vorbereitung der Analysen etabliert und evaluiert. Die Analytik wurde durch ein beauftragtes Referenzlabor (Chemisches Laboratorium Dr. R. Fuelling, Remscheid, Deutschland) erbracht. Während der Prozesskette wurden die GCP-Vorgaben vollständig eingehalten. Von jedem Präparat wurde mindestens 1 Tropfenflasche zur Laborbestimmung eingeschickt. Vom Originalpräparat sowie 3 weiteren – per Zufallsstichprobe zu bestimmenden – Präparaten anderer Hersteller wurden je 3 Tropfenflaschen eingesendet, um die Reproduzierbarkeit der Messungen bzw. Unterschiede zwischen einzelnen Chargen zu überprüfen.

Abb. 2 9 Preise in Euro (yAchse) beschaffbarer Präparate (x-Achse) a jeweils für 3-mal 2,5 ml (N2) bzw. b je Tropfen. (Die grafische Darstellung von Monoprost® erfolgte nicht, da nur in anderer Packungsgröße erhältlich)

Für die sichere Quantifizierung von Latanoprost und BAK in den Augentropfen wurde eine „high-performance liquid chromatography“ (HPLC) verwendet, deren Gradientenprogramm die Bestimmung beider Inhaltsstoffe ermöglichte. Um Fehler, die durch die Verdünnung der Probe verursacht werden könnten, zu vermeiden, erfolgte die Untersuchung der Proben ohne separate Vorbereitung [Messbedingungen: Trennsäule: Reprosil Pur C18 AQ, 250×4,6 mm innerer Durchmesser (i.D); 5 μm. Detektion: UV 206 nm; Detektor: Diodenarray; Injektion 20 μl]. Quantifiziert wurde gegen eine externe Mehrpunktekalibration von Latanoprost und BAK. Die Linearität der Laborbestimmungen von Latanoprost wurde im Bereich von 36–60 mg/l überprüft. Für die Gerätereproduzierbarkeit wurde 5-malig eine Latanoprost-Kalibrierung (48 mg/l) untersucht. Die Stan-

Zusammenfassung · Abstract dardabweichung für die Reproduzierbarkeit lag bei 0,36% der Messwerte.

Tropfengröße Wegen der stark unterschiedlichen Tropfflaschen sollte das Volumen eines Einzeltropfens für jedes Präparat ermittelt werden. Hierfür wurde in 4 Messreihen das Gewicht von je 10 Tropfen (senkrechte Haltung der Tropfflasche) des jeweiligen Präparates mittels einer Feinmesswaage (LA 120S, Sartorius AG Göttingen, Germany) bei kontrollierter Raumtemperatur (konstant 22,5°C, Luftdruck: 1029 hPa) gemessen und auf das Volumen eines durchschnittlichen Einzeltropfens zurückgerechnet.

pH-Bestimmung Je Präparat wurde eine Menge von 1,5 ml einer 3-maligen pH-Messung (dazwischen Spülung und Reinigung der Sonde) zugeführt [Micro-pH-Elektrode (HI1083), pH-Meter ph210, Hanna Instruments Deutschland GmbH, Kehl am Rhein].

Ophthalmologe 2015 · 112:127–139 DOI 10.1007/s00347-014-3097-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M.A. Leitritz · H.-P. Lipp · B. Voykov · F. Ziemssen

Originalpräparat versus Generika – Latanoprost. Wie gleich ist unterschiedlich? Zusammenfassung Hintergrund. Um die Vergleichbarkeit aller Latanoprost-Präparate bzw. deren Generika zu prüfen, wurde die Wirkstoffkonzentration der in Deutschland verfügbaren Präparate getestet. In Europa wird für einen Bereich von (−20 bis +25%) von einer Bioäquivalenz ausgegangen. Material und Methoden. Verfügbare Präparate wurden beschafft und erfasst. Die Konzentration von Latanoprost und Benzalkoniumchlorid wurde bei 23 Produkten mittels „high-performance liquid chromatography“ (HPLC) in einem validierten Referenzlabor bestimmt. Außerdem wurden noch das mittlere Tropfenvolumen und der pH der Wirkstoffformulierung getestet. Die Verpackungen wurden erfasst und die Lesbarkeit der Gebrauchsinformationen überprüft. Ergebnisse. Alle Produkte enthielten weniger als 50 μg/ml Latanoprost. Die unterschiedlich erniedrigte Wirkstoffmenge (mittlere Abweichung: −7,39%, ±2,8%) wurde noch von Schwankungen der Tropfenmenge (mittleres Gewicht 0,03 g, ±0,002 g) überlagert. Dafür war die BenzalkoniumchloridKonzentration zum Teil deutlich höher (Me-

dian Abweichung 5,45%, min: −2,5%, max: 11,5%). Der pH-Wert des ursprünglichen Originalpräparates und seiner Generika hatte einen Median von 6,78 (min: 6,62, max: 6,81) und unterschied sich somit von einer unkonservierten Latanoprost-Formulierung (pH 7,18). Die beiliegende Gebrauchsinformation der meisten Generika war aufgrund einer zu kleinen Schriftgröße für Menschen mit reduzierter Sehschärfe nicht lesbar. Schlussfolgerungen. Für die Verordnung von Ophthalmologika ist zu berücksichtigen, dass verschiedene Einflussfaktoren zu einer schwankenden Drucksenkung im Ergebnis beitragen können. Angesichts einer fehlenden Versorgungsforschung ist unklar, inwieweit sich auch deutliche Unterschiede einer Tropfflasche mit anderem Erscheinungsbild und erhöhtem Druckpunkt auf die nicht unproblematische Adhärenz von Glaukompatienten auswirken können. Schlüsselwörter Bioäquivalenz · Gebrauchsinformation · Benzalkoniumchlorid · Glaukom · Ophthalmologika

Gebrauchsinformation Die Bestimmung der Schriftgröße aller Faltblätter mit Gebrauchsinformationen wurde unter Verwendung einer erstellten Schablone mit verschiedenen Größenvorgaben (Schrift Times New Roman) durchgeführt. Verglichen wurden immer die Worte „Xalatan“ bzw. „Latanoprost“. Bei nicht eindeutig erkennbarer Schriftgröße (z. B. Schrift größer als 9 Punkt, aber kleiner 10 Punkt) wurde die jeweils größere Schriftgröße zugeordnet. Die Tropfflaschen wurden nach ihrer Form verschiedenen Grundmustern zugeordnet.

Ergebnisse Nach der deutschen Spezialitätentaxe (ABDATA) konnten im Zeitraum März bis April 2013 neben dem Originalpräparat noch 26 Generika verschiedener Hersteller bzw. eine konservierungsmittelfreie Rezeptur ausfindig gemacht werden (. Tab. 1). Von diesen Präparaten konnten 23 zum Erfassungszeitraum über insgesamt 3 Apotheken beschafft werden.

130 |

Der Ophthalmologe 2 · 2015

Original preparations versus generics – Latanoprost. How similar is different? Abstract Background. To test the interchangeability of the commercially available (in Germany) latanoprost drugs and their generics respectively, the concentration of the active substance was tested. Guidelines of the European Medicines Agency postulate a sufficient bioequivalence, if the range of the agent is within 80–125% of the original drug. Methods. All compounds of latanoprost were procured registered. The concentration of latanoprost and benzalkoniumchloride was measured by high-performance liquid chromatography (HPLC) in a validated reference labroratory for 23 generics. In addition, the mean volume of drops and the pH of the formulation were measured. The packaging label and the readability of the enclosed information leaflet were checked. Results. All products contained less than 50 μg/ml latanoprost. The deviating reduction of the active substance (mean: −7.39%,±2.8%) was accompanied by fluctions of the eyedrops’ mass (mean: 0.03 g,±0.002 g). The concentration of ben-

zalkonium chloride was mostly increased (median: 5.45%, min: −2.5%, max: 11.5%). The pH of the original drug and the generics (median 6.78, min: 6.62, max: 6.81) was similar to the original drug, but was significantly different from an unpreserved formulation (pH 7.18). Due to type size, the packaging leaflet was illegible for humans with impaired vision. Conclusions. Before prescribing generics in ophthalmology, different factors have to be considered, which might influence the amount of IOP lowering in effect. In the absence of healthcare research it is still unclear, how different bottle forms of eyedrops— such as appearance (e.g. Cyrillic characters) or pressure point (administration)—reduce the adherence of glaucoma patients. Keywords Bioequivalence · Packaging leaflet · Benzalkonium chloride · Glaucoma · Ophthalmology

Der Ophthalmologe 2 · 2015

| 131

Agepha GmbH

Latanoprost STADA® (4.9)

Latanoprost AL (4.8) Latanoprost HEXAL® (4.4) Latanoprost Pfizer (4.10) Latanoprost POS (4.16)

Latanomed® (4.3) Latan-Ophtal® (4.14) Latanoprost – 1 A Pharma® (4.5) Latanoprost AbZ (4.6) Latanoprost Actavis (4.7)

Pfizer Pharma GmbH Ursapharm Arzneimittel GmbH STADApharm GmbH −12

−4

48

44

−6

−8

46

47

−12

−12

44

44

−6

47

47

−6

45

Dr. Winzer Pharma GmbH 1 A Pharma GmbH

AbZ-Pharma GmbH Actavis Deutschland GmbH ALIUD PHARMA GmbH Hexal AG

−10

48

−4

−4

−6

Mibe GmbH

47

48

Latano-Q® (4.15) Laprost

Glaukodoc (4.2)

−10

Abw. LPKonz. (%)a

45

Dr. Gerhard Mann Heumann Pharma GmbH Docpharm Arzneimittelvertrieb GmbH & Co Juta Pharma

Arulatan® (4.1) Emerlatan

LP (μg/ ml)

Hersteller

Handelsname (Abbildung)

Tab. 1 Überblick der Präparatrecherche

1,36

1,23

1,26

1,30

1,25

1,27

1,44

1,21

1,27

1,23

1,32

1,45

1,38

LP μg/ Tropfen

−9,32

−17,76

−16,18

−13,60

−16,69

−15,56

−4,21

−19,50

−15,10

−18,24

−11,84

−3,02

Abw. LPKonz. je Tropfen (%)b −7,68

209

220

217

201

207

210

216

203

196

210

217

223

195

BAC (mg/l)

4,50

10,00

8,50

0,50

3,50

5,00

8,00

1,50

−2,00

5,00

8,50

11,50

−2,50

Abw. BACKonz.. (%)

6,77±0,006

6,78±0,006

6,78±0,000

6,62±0,006

6,81±0,023

6,77±0,000

6,77±0,015

6,65±0,012

6,75±0,000

6,74±0,006

6,76±0,000

6,75±0,000

6,79±0,006

Mittlerer pHWert, Standard­ abweichung

0,0309±0,0005

0,0257±0,0019

0,0268±0,0016

0,0282±0,0011

0,0284±0,0013

0,0288±0,0012

0,0306±0,0008

0,0257±0,0015

0,0283±0,0008

0,0256±0,0015

0,0276±0,0010

0,0310±0,0025

0,0308±0,0018

Mittle­res Ge­ wicht je Tropfen (g), Standard­ab­wei­ chung

−1,07

−17,76

−14,40

−9,84

−9,12

−7,89

−2,18

−17,78

−9,44

−18,24

−11,84

−0,96

−1,52

Abw. Tropfen­ gewicht (%)c

45,68 (3-mal 2,5 ml, N2)

45,70 (3-mal 2,5 ml, N2) 46,33 (3-mal 2,5 ml, N2) 46,33 (3-mal 2,5 ml, N2) 46,33 (3-mal 2,5 ml, N2)

41,14 (3-mal 2,5 ml, N2) 46,31 (3-mal 2,5 ml, N2)

46,33 (3-mal 2,5 ml, N2) 45,70 (3-mal 2,5 ml, N2) 45,68 (3-mal 2,5 ml, N2)

29,88 (3-mal 2,5 ml, N2)

29,82 (3-mal 2,5 ml, N2)

45,70 (3-mal 2,5 ml, N2)

Preis (Euro), ­Packung

0,19

0,16

0,17

0,17

0,17

0,18

0,17

0,16

0,17

0,16

0,11

0,12

0,19

Preis/ Tag

12091, 12090, 12090 15103

Z07456

C784D

15105

3511

11035OA

C774E

09ZZ0312

L201S

120353B

412128-2

07ZZ1211

Charge (n)

Nicht lieferbar

Außer Handel

Kom­ men­tar

132 |

Der Ophthalmologe 2 · 2015

Pharma Stulln GmbH

TRB Chemedica AG Ratiopharm GmbH

OmniVision GmbH

Théa Pharma GmbH

Pfizer Pharma GmbH

Emra-Med Arzneimittel GmbH Pharmacia GmbH

CC-Pharma GmbH

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Gerke Pharma GmbH

Kohlpharma GmbH euroArzneimittel

Latanoprost Stulln

Latanoprost TRB (4.11) Latanoprost-ratiopharm® (4.13) Latano-Vision® (4.12)

Monoprost® (4.17)

Xalatan® (4.21)

Xalatan Emra

Xalatan CC-Pharma (4.23)

Xalatan Eurim (4.18)

Xalatan Gerke (4.19)

Xalatan kolpharma (4.20)

Xalatan®

Hersteller

Handelsname (Abbildung)

47

46

46

47

46

48

−6

−8

−8

−6

−8

−4

−12

−6

47

44

−8

Abw. LPKonz. (%)a

46

LP (μg/ ml)

1,40

1,44

1,25

1,41

1,36

1,32

1,36

1,40

1,39

LP μg/ Tropfen

Tab. 1 Überblick der Präparatrecherche (Fortsetzung)

−6,94

−3,71

−16,59

−5,96

−9,40

−12,10

−9,24

−6,70

−7,62

Abw. LPKonz. je Tropfen (%)b

220

207

209

216

Was ist Latano?

Ist Latanoprost ein Betablocker?

Wann Latanoprost?

Ist Latano Vision ein Betablocker?